L’insufficienza ovarica prematura espone a maggiore rischio di declino cognitivo e demenza

Recenti studi sostengono l’ipotesi che la menopausa precoce potrebbe aumentare il rischio di problemi cognitivi, compresa la malattia di Alzheimer, tuttavia, per le donne che iniziano precocemente la TOS, potrebbe non essere così.

Premessa

La menopausa, considerata fisiologica quando si manifesta a 45-55 anni, si definisce precoce se compare prima dei 40 anni e prematura se compare a 40 – 45 anni. La forma precoce colpisce circa l’1 % delle donne italiane, mentre l’11% va incontro ad una menopausa prematura. Le forme precoci e premature possono essere condizioni idiopatiche, ma anche secondarie a diverse cause: iatrogene (menopausa chirurgica o da trattamenti chemioterapici), malattie autoimmuni, dismetabolismi, cause genetiche. La prematura cessazione della funzione ovarica (premature ovarian failure-POF), espone le donne ad una maggiore morbilità e mortalità per diverse cause (malattie cardiovascolari, osteoporosi, diabete, depressione), ma di recente l’attenzione dei clinici si è focalizzata sulla comparsa dei disturbi cognitivi e sul rischio di demenze.

Ruolo degli estrogeni nelle funzioni cognitive

Le regioni cerebrali sedi delle principali funzioni cognitive, come apprendimento e memoria, includono la corteccia prefrontale, l’ippocampo, l’amigdala, la corteccia cingolata posteriore, che sono dotate di recettori per gli estrogeni. Gli estrogeni supportano il metabolismo energetico cerebrale, migliorando il flusso cerebrale e il trasporto di glucosio. Una diminuzione della disponibilità di estrogeni, o dei loro recettori, può avere un impatto negativo sui circuiti neuronali. Inoltre gli estrogeni esercitano un profondo impatto sui livelli di cortisolo e sulla sua funzione, così come sulla funzione dell’HPA, della serotonina, dell’Acetilcolina, di fattori neurotrofici, sulla plasticità neuronale e sulla funzione sinaptica. Inoltre, gli estrogeni favoriscono l’inibizione della formazione dell’amiloide (A-β), il cui accumulo è un fattore di rischio delle demenze neurodegenerative.  L’azione degli estrogeni è inoltre quella di proteggere dal danno mitocondriale impedendo all’amiloide di innalzare i livelli di calcio intracellulare.

Carenza estrogenica, infiammazione e declino cognitivo

La relazione tra carenza estrogenica e danno cognitivo è mediata dall’infiammazione, sia a livello cerebrale che sistemico. Lo stato infiammatorio si associa ad un aumento periferico di citochine pro-infiammatorie, come IL-1, IL-6, IL-8, TNFα e ad un’alterazione della risposta immunitaria cellulare, L’aumento dei livelli di TNFα stimola le cellule TH17 e un aumento delle IL-17, che potrebbero svolgere un ruolo cruciale nello stato infiammatorio cronico. Nella seguente immagine è illustratala relazione tra carenza di E2, declino cognitivo e demenza.

Rischio di demenza e TOS

Uno studio trasversale condotto di recente in USA, ha incluso donne e uomini iscritti al Wisconsin Registry for Alzheimer Prevention. L’obiettivo dello studio era di esaminare in che misura il sesso, l’età della menopausa e l’uso della terapia ormonale (HT) fossero associati all’accumulo locale di proteina tau e a un determinato livello di Aβ, entrambi misurati con la tomografia a emissione di positroni (PET). E’ emerso che le donne hanno livelli di tau più elevati rispetto ai maschi di pari età, in particolare in presenza di Aβ elevata. Nelle donne, l’età più precoce della menopausa e un inizio tardivo (dopo 5 anni dalla menopausa), dell’HRT, erano associati a una maggiore vulnerabilità alla tau, soprattutto in presenza di Aβ neocorticale elevata. I livelli di tau erano più elevati nella regione entorinale e temporale inferiore, che sono connesse all’ippocampo e note per essere coinvolte nella progressione della demenza da malattia di Alzheimer.

Bibliografia

• Gillian T, et al. Association of Age at Menopause and Hormone Therapy Use With Tau and β-Amyloid Positron Emission Tomography. JAMA Neurol. 2023;80(5):462-473
• Sochocka M, et al. Cognitive Decline in Early and Premature Menopause. Int J Mol Sci. 2023 Mar 31;24(7):6566